Diciembre 2021
La regulación por fosforilación del canal TRPM8 como posible diana terapéutica
Investigadores de los Núcleos Milenio MiNuSPain y MiNICAD publicaron recientemente un estudio en The Journal of Neuroscience sobre la modulación de la función del canal TRPM8 por fosforilación. Los responsables de este trabajo, María Pertusa y Rodolfo Madrid, explican los detalles de esta publicación y las posibles proyecciones terapéuticas de sus hallazgos.
Los académicos de la Universidad de Santiago, e investigadores del Núcleo Milenio para el Estudio del Dolor (MiNuSPain) y del Núcleo Milenio de Enfermedades Asociadas a Canales Iónicos (MiNICAD), Drs. María Pertusa y Rodolfo Madrid, publicaron un estudio en la revista The Journal of Neuroscience, el cual profundiza en las bases de la regulación de la función del canal de iones TRPM8. Este canal, que está presente principalmente en neuronas somatosensoriales primarias, permite detectar los descensos en la temperatura que experimentamos en nuestro día a día.
El TRPM8 (Transient Receptor Potential Melastatin 8) es un canal que no solo se abre ante descensos de la temperatura, sino que también se activa por la unión de compuestos químicos como el mentol, lo que provoca una “sensación de frío”. De acuerdo a lo explicado por los investigadores, uno de los mecanismos que utiliza la célula para regular la actividad de las proteínas, de manera general es la adición de grupos químicos a las cadenas laterales de algunos aminoácidos.
“La naturaleza de estas modificaciones postraduccionales es variada: desde moléculas simples como grupos fosfato, azúcares, lípidos, e incluso pequeñas proteínas, por mencionar algunas. La adición de estos grupos, en muchos casos provoca cambios en la actividad de los canales o en su localización dentro de la célula, modulando su función”, señalaron los investigadores.
En este trabajo en particular, el grupo de la Dra. Pertusa, en colaboración con el Dr. Madrid, se centraron en estudiar el impacto de la fosforilación basal del canal TRPM8 en su función. “Hemos determinado que la presencia de esta modificación en aminoácidos específicos de TRPM8 actúa como un freno molecular de la función del canal, al causar una reducción en los niveles de esta proteína en la membrana plasmática, por un lado, y disminuir su activación por frío y por agonistas químicos por el otro”, detallaron.
Este hallazgo realizado por los científicos de MiNuSPain y MiNICAD tiene proyecciones bien definidas, según sus propias palabras. “Por una parte, estamos estudiando cómo la regulación por fosforilación de TRPM8 se ve afectada cuando ocurre un daño nervioso periférico, y si la desfosforilación de la proteína en residuos específicos podría contribuir a la hipersensibilidad dolorosa al frío que se genera por este tipo de lesión”, especificaron.
Al mismo tiempo, para los investigadores es fundamental determinar además qué proteínas determinan el estado de fosforilación de TRPM8. Esto último, con el fin de “identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan la modulación de la función de TRPM8 en aquellos estados patológicos donde su actividad se encuentre alterada”, complementaron.
El frío como agente en el dolor
Cuando las terminales nerviosas que inervan la piel son sometidas a un descenso en la temperatura, el canal iónico TRPM8 se abre y permite la entrada de iones al interior de la célula. Esto genera una señal eléctrica que viaja por estas neuronas para llegar luego hasta el cerebro, donde esa información es interpretada como frío. Por otro lado, este mismo canal es responsable de que cada vez que tomamos un caramelo de menta sintamos esa sensación refrescante tan característica. En este caso, los termorreceptores de frío que inervan la mucosa bucal se activan en presencia del mentol, enviando a nuestro cerebro la señal equivalente a un descenso de temperatura cuando en realidad no la hay. Además, estas neuronas cumplen también un papel crítico en la regulación de la humedad de la superficie ocular y en determinar la frecuencia del parpadeo, entre otras funciones.
En mamíferos, la detección del frío se realiza por el sistema somatosensorial a través de una subpoblación de neuronas denominadas termorreceptores de frío. Según explicó la Dra. Pertusa y el Dr. Madrid, estos se pueden dividir en dos poblaciones: los de bajo umbral, que se activan entre los 33° y los 26°C en la terminal y que señalizan el frío inocuo o agradable; y los de alto umbral, que se activan a temperaturas por debajo de los 26°C y que señalizan frío molesto. Por último, hay que considerar también una población de nociceptores que se activan cuando la temperatura alcanza los 15°C y que señalizan frío doloroso.
Un subgrupo de estos nociceptores expresan al canal TRPM8, lo que le confiere también un papel en la detección del frío lesivo. La desregulación de varios canales de iones que sucede después de un daño nervioso en la periferia, entre ellos TRPM8, puede resultar en una alteración en la temperatura umbral de activación estas neuronas. De esta manera, los termorreceptores de frío y los nociceptores podrían activarse a temperaturas más altas, lo que generaría una respuesta exacerbada a un estímulo moderado.
En este escenario, el mismo estímulo que en condiciones fisiológicas solo activa termorreceptores de bajo umbral y señaliza frío inocuo, tras una lesión, es capaz de activar a las neuronas que señalizan dolor. Este es el mecanismo neural que hay detrás, por ejemplo de la alodinia al frío, donde el frío inocuo es interpretado como un estímulo que causa mucho dolor.
“La hipersensibilidad dolorosa al frío puede deberse a un desbalance en la función de los canales de iones que dan cuenta de la excitabilidad de los termorreceptores de frío y las neuronas que señalizan dolor, o nociceptores. TRPM8 es uno de los canales de iones que se expresan en estas neuronas, y una ganancia de función podrían causar una respuesta exacerbada, reflejados en cuadros de dolor que puede incluso transformarse en crónico”, detallaron los investigadores. En este escenario, concluyeron, “caracterizar los mecanismos que regulan la función de TRPM8 en condiciones fisiológicas nos ayuda a entender cómo podría producirse un aumento en su actividad en casos patológicos, como los que llevan a alteraciones sensoriales invalidantes como la hipersensibilidad dolorosa al frío”.
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